در اواسط ماه مارس، چندین کشور اروپایی، به دنبال گزارش‌هایی  مبنی بر اینکه برخی افراد بعد از دریافت واکسن آکسفورد-آسترازنکا دچار اختلالات لخته خون می‌شوند، توزیع این واکسن را متوقف کردند.

این تصمیم براساس گروهی 20 میلیون نفری از افرادی که در انگلستان و اتحادیه اروپا واکسن دریافت کردند، گرفته شد. 25 نفر از این افراد، لخته خون جدی همراه با کاهش تعداد پلاکت‌ها را تجربه کردند که منجر به مرگ 5 نفر شد. هر چند که بررسی آژانس دارویی اروپا (EMA) بر روی این موارد، نتوانست به قطعیت بگوید که مواد گزارش‌شده به واکسن آسترازنکا مرتبط بودند یا خیر، و نتیجه گرفت که سود این واکسن بیشتر از خطرهای آن است. کشورها واکسیناسیون خود را از سر گرفتند، اما آلمان پس از گزارش سیستم نظارت ایمنی خود، مبنی بر مشاهده 31 مورد لخته خون در یک گروه 2.7 میلیون نفری، استفاده از این واکسن برای افراد زیر 60 سال را متوقف کرد.

این حوادث نشان می‌دهد که اثبات اینکه یک مشکل پزشکی به دنبال ایمنی‌سازی – که تحت عنوان “رویداد نامطلوب” شناخته می‌شود- به وسیله خود واکسن ایجاد شده است، تا چه میزان چالش‌برانگیز است. کاترین ادواردز، واکسن‌شناس مدرسه پزشکی دانشگاه Vanderbilt واقع در نشویل، تنسی می‌گوید: ” مقامات بهداشت عمومی باید تعادل ظریفی میان خطر عوارض جانبی نادر در کنار خطرات بیماری شدید COVID-19 برقرار نمایند”. پزشکان نگران شعله‌ور شدن حرکت‌های ضدواکسن هستند که در حال حاضر نیز تردید نسبت به واکسن را در برخی جوامع افزایش داده‌اند. در این بین، رد نکردن عوارض جانبی نادر اما شدید، تا زمانی که پژوهش‌گران بتوانند علیت را بیابند (فرآیندی که ممکن است سال‌ها به طول بیانجامد) اهمیت دارد.

همبستگی به معنای علیت نیست

در یک شرایط ایده‌آل، یک رویداد نامطلوب توسط یک تست آزمایشگاهی اختصاصی به نام test1 به طور مستقیم به واکسن مرتبط می‌شود. برای نمونه، نسخه‌های اولیه واکسن فلج اطفال که از شکل ضعیف‌شدۀ آنزیم برای ایجاد ایمنی‌سازی در آن استفاده می‌شد، ابتلا به بیماری در تقریبا 1 نفر از هر 2.4 میلیون دریافت‌کننده واکسن را موجب می‌گشت. به گفته ادورادز، سویۀ ویروس استفاده شده در این واکسن، می‌توانست در این موارد از مایع نخاعی جدا شده و بنابراین موجب ایجاد بیماری شود.

اما این نوع آزمایش برای اکثر رویدادهای نامطلوب ممکن نیست، یا به دلیل اختصاصی نبودن نشانگرهای زیستی (biomarkers) برای این آزمایشات، و یا عملی نبودن چنین آزمایشاتی. حداقل در ابتدای امر، این حوادث از نظر زمانی مرتبط هستند: فردی واکسن را دریافت می‌کند و در مدت زمانی پس از آن عوارض جانبی را مشاهده می‌کند. ادرواردز می‌گوید: ” به همین دلیل اثبات اینکه آیا رویداد نامطلوب واقعا توسط واکسن ایجاد شده، چالش‌برانگیز است، به ویژه هنگامی که واکنش روزها و هفته‌ها بعد از واکسیناسیون رخ می‌دهد”.

برای بررسی این رابطه، پژوهش‌گران مطالعاتی برای تعیین نرخ رویداد نامطلوب در جمعیت واکسینه‌شده در مقایسه با احتمال این رخداد در جمعیت واکسینه‌نشده انجام می‌دهند. همچنین، آن‌ها باید سازوکاری که موجب این واکنش شده را تعیین کنند.

رمز و زارهایی به طول چند دهه

طی همه‌گیری آنفلوآنزای H1N1 (آنفلوآنزای خوکی) در سال 2009، آژانس‌های بهداشت عمومی در سوئد و فنلاند، در مورد افزایش نرخ narcolepsy – اختلال خواب مزمن و ناتوان‌کننده- در کودکانی که دوز Pandemrix (یکی از واکسن‌های H1N1) را دریافت کرده بودند، هشدار دادند.

حوادث narcolepsy با نرخ حدود یک در 18.400 دوز واکسن گزارش شده‌اند، به طور قابل توجهی بیشتر از میزانی که بتوان آن را تصادفی در نظر گرفت. مقامات بهداشت عمومی نگران این بودند که یکی از اجزای واکسن که برای افزایش پاسخ ایمنی بدن استفاده شده بود، تحت عنوان adjuvant، یک واکنش ایمنی ناخواسته را موجب می‌شد که می‌توانست ایجاد بیماری را تحریک کند. اگر adjuvant در افزایش خطر narcolepsy سهم داشت، توجه به آن در طراحی واکسن‌های آینده مهم بود. نتایج اولیه حاکی از آن بود که Pandemrix خطر narcolepsy در گروه‌های سنی مشخصی را افزایش می‌داد، اما برای نتیجه‌گیری کلی، نتایج بسیار متغیر بودند.

بعد از گذشت 10 سال از پایان آن همه‌گیری، هنوز دانشمندان در مورد ماهیت ارتباط میان Pandemrix و narcolepsy به توافق نرسیده‌اند. در سال 2018، استیون بلک، واکسن‌شناس بیمارستان کودکان سینسیناتی در اوهایو و گروهی از همکاران بین‌المللی، مطالعه‌ای را منتشر کردند که براساس آن adjuvants به تنهایی همراه با افزایش نرخ گسترش narcolepsy نیستند.

پژوهشگران نرخ‌های پیش‌زمینه‌ای narcolepsy در 7 کشور را با نرخ‌های گزارش‌شده از واکسن Pandemrix و دو واکسن H1N1 دیگر حاوی adjuvants مقایسه کردند. آن‌ها شیوع ویروس H1N1 را در هر کشور کنترل کردند، و در نظر گرفتند که گزارش‌های narcolepsy بعد از آگاهی مردم از ارتباط بالقوۀ آن با واکسن در سراسر اروپا افزایش یافته است. بلک می‌گوید: “هیچ مدرکی از افزایش خطر در کشورهایی که مطالعه کردیم، نیافتیم، به جز سوئد که ابتدا در آن شناسایی شده بود”.

با این حال، بعد از نشست اتحاد بین‌المللی برای استانداردسازی زیستی (IABS) 2018 در بروکسل بلژیک، گزارشی اجماعی منتشر شد که بر اساس آن نتیجه گرفته شد که میان Pandemrix و narcolepsy در کشورهایی که افزایش خطر را گزارش کرده بودند، رابطه وجود دارد. به گفته بلک، سازوکار دقیقی برای این واکنش تأیید نشده است، هر چند که پژوهش‌گران در این نشست، ناشی شدن این بیماری از تعاملی ناشناخته میان  Pandemrix و narcolepsy را محتمل دانستند.

رخدادهای نادر

واکسن‌های COVID-19، قبل از اجازه دولت‌ها مبنی بر استفاده گسترده، در آزمایشات بالینی بر روی هزاران شرکت‌کننده مورد آزمایش قرار گرفتند. به گفتۀ هیلدا باستین، دانشمند مستقلی که در زمینۀ پزشکی مبتنی بر شواهد در ویکتوریا استرالیا فعالیت می‌کند، این آزمایشات بالینی برای پاسخ به سؤالاتی در مورد کارایی و ارزیابی نرخ رویدادهای نامطلوب رایجی چون درد محل تزریق یا سردرد تنظیم شده‌اند. چندین متخصص واکسن که برای این موضوع با آن‌ها مصاحبه شد، بر ایمنی و کارایی واکسن‌های COVID-19 برای عموم مردم تأکید داشتند.

اما بزرگترین آزمایشات بالینی نیز برای تشخیص عوارض جانبی نادری که کمتر از 1 مورد در 10هزار  واکسیناسیون رخ می‌دهند طراحی نشده است. باستین می‌گوید: ” از آنجا که در حال حاظر صدها میلیون نفر در مقابل COVID-19 واکسینه شده‌اند، منطقی است که رخدادهای بسیار نادر – چون واکنش‌های حساسیتی شدید یا لختۀ خون- در گزارش‌های ایمنی ظاهر شوند. اکنون چالش این است که مشخص شود کدام یک از این رخدادها واقعاً به واکسن مربوط هستند.”

در ایالات متحده، مؤسسۀ ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی، سازماندهی آزمایشی بالینی برای درک خطرات آلرژیک واکسن‌های بر پایۀ mRNA بیماری COVID-19 را آغاز کرده است. واکسن mRNA ساخته شده توسط فایزر در شهر نیویورک و بیون‌تک در ماینز آلمان، با نرخ 5 مورد واکنش آلرژیک شدید در هر یک میلیون نفر، و واکسن ساخته شده توسط مدرنا در کمبریج ماساچوست، با نرخ 3 مورد در هر یک میلیون نفر همراه هستند. به نظر می‌رسد که این اثرات، عموما در زنان و افرادی با تاریخچۀ آلرژیک دیده می‌شوند.

استیسی جونز، آلرژی‌شناس و ایمنی‌شناس دانشگاه علوم پژشکی آرکانزاس در Little Rock و همکارانش، در حال اجرای مطالعه‌ای در یکی از30 ناحیه در سراسر ایالات متحده جهت درک بهتر نسبت این واکنش‌های رخ داده در افراد با سابقۀ آلرژیک و مقایسه با گروه کنترل هستند. جونز می‌گوید: ” این واکنش‌ها بسیار نادر هستند. اگر در این مطالعۀ به دقت کنترل‌شده، نرخ واکنش‌های آلرژیک شدید بالایی مشاهده شود، به پژوهش‌گران اجازه می‌دهد که بدانند چه کسی در معرض خطر است و این خطر را تعریف کنند، بنابراین پزشکان می‌توانند مشاورۀ بهتری ارائه دهند.”

در اروپا، EMA در تلاش است که جلسه‌ای از کمیتۀ ارزیابی خطر مراقبت‌های دارویی خود برای بررسی بیشتر اختلال لختۀ خون یافت‌شده در تعداد کمی از افراد دریافت‌کنندۀ واکسن آسترازنکا تشکیل دهد، و قرار است یافته‌های خود را تا اوایل آوریل اعلام کند. در این بین، برخی کشورها تصمیم گرفتند تا هشدار به واکسن اضافه کنند، در حالی که برخی دیگر، مانند استرالیا، واکسیناسیون برای افرادی که شرایط خاص دارند را به تعویق می‌اندازند.

نظارت بهتر

در حال حاضر، آژانس‌های بهداشت عمومی، عوارض جانبی احتمالی را از طریق سیستم‌های گزارش‌کننده‌ای چون پلتفرم VigiBase سازمان بهداشت جهانی، EudraVigilance اتحادیه اروپا و سیستم گزارش رخداد نامطلوب ایالات متحده دنبال می‌کنند. بسیاری از کشورها دارای سیستم‌هایی هستند که کارکنان بخش بهداشت می‌توانند گزارشات عوارض جانبی بعد از دریافت واکسن را در آن ثبت کنند.

بلک می‌گوید: ” چنین نظارت‌هایی می‌توانند نشانه‌های رخدادهای نامطلوب نادر را تشخیص دهند، اما بسیاری از سیستم‌ها برای شناسایی عامل دقیق آنها طراحی نشده‌اند.” به این دلیل که تنها شامل داده‌هایی از رخدادهای گزارش‌شده هستند، و فاقد یک گروه مقایسه برای ردیابی رخدادهای نامطلوب در جمعیت‌های واکسینه‌نشده هستند.

درک کاملی از ایمنی واکسن می‌تواند از سیستم‌های نظارتی فعال که داده‌های رخدادهای نامطلوب را – هم نرخ پیش‌زمینه و هم بعد از واکسن- از سوابق سلامت الکترونیک افراد بدون نیاز به ثبت مستقیم گزارش جمع‌آوری می‌کنند، ایجاد شود. برای مثال مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری‌های (CDC) ایالات متحده، داده‌های 9 سازمان مراقبت بهداشتی سراسر کشور را در لینک داده ایمنی واکسن (Vaccine Safety Datalink) جمع‌آوری می‌کند. در گزارش اجماعی از نشست IABS در سال 2018، پژوهشگران خواستار یک شبکه بین‌المللی از سیستم نظارت فعال شدند که به آژانس‌های بهداشت عمومی امکان دهد داده‌های خود را به راحتی به اشتراک بگذارند و در حالت امیدوارانه شناسایی عوامل واکنش‌های نامطلوب را با سرعت و قطعیت را ممکن سازد.

جونز می‌گوید: “ترکیب نظارت فعال و آزمایشات بالینی هدف‌مند، تنها برای اطمینان از ایمنی واکسن‌های COVID-19 اهمیت ندارد. این مطالعات همیچنین در تعیین سیاست‌های بهداشت عمومی در مورد ایمنی دوزهای یادآور و واکسیناسیون سالانۀ لازم در طول همه‌گیری و پس از آن مهم هستند. “

منبع:

https://www.nature.com/articles/d41586-021-00880-9